Los resultados del estudio arrojan nueva luz sobre el

El reloj silencioso de la autoinmunidad

A veces pensamos que las enfermedades aparecen de la noche a la mañana, como un resfriado que te pilla desprevenido un martes por la tarde. Pero la realidad, especialmente cuando hablamos de la diabetes tipo 1 (DT1), es mucho más compleja y, si me apuráis, un tanto traicionera. No es que un día te levantes y tu páncreas haya decidido irse de vacaciones permanentes; la verdad es que el cuerpo lleva librando una batalla interna, silenciosa y constante, durante meses o incluso años antes de que aparezca la primera gota de sed excesiva o ese cansancio que no te quitas ni con tres cafés.

La diabetes tipo 1 es, en esencia, un error de identidad. El sistema inmunitario, que debería estar ocupado persiguiendo virus y bacterias, se confunde y empieza a atacar a las células beta del páncreas, que son las encargadas de fabricar la insulina. Lo malo es que, para cuando nos damos cuenta y llegan los síntomas clásicos, ya se ha perdido una cantidad ingente de esas células. Por eso, la investigación actual no solo busca curar, sino algo casi más difícil: frenar el ataque antes de que el daño sea irreversible. Y aquí es donde entra en juego el reciente estudio de TrialNet sobre el abatacept, cuyos resultados nos han dejado con un sabor agridulce, pero con un montón de deberes para casa.

Vaya por delante que investigar en este campo es como intentar arreglar un motor en marcha mientras vas por la autopista. Los científicos de TrialNet, una red internacional que hace un trabajo espectacular (y que en España seguimos muy de cerca a través de diversos centros de investigación), llevan años intentando entender cómo detener ese «fuego amigo» del sistema inmune. El estudio que acaban de publicar en Diabetes Care es una pieza más de este puzle que, aunque no nos da la solución definitiva, nos aclara mucho el panorama.

¿Qué es eso de los estadios de la diabetes?

Para entender el estudio, primero hay que tener claro que la diabetes tipo 1 ya no se ve como un «la tienes o no la tienes». Ahora hablamos de estadios, una clasificación que nos ayuda a entender en qué punto de la batalla estamos. Es un concepto que a los profesionales de la salud en España nos ha cambiado la forma de ver la prevención.

• Estadio 1: Aquí es donde empieza todo. La persona tiene dos o más autoanticuerpos relacionados con la diabetes en la sangre. Esto significa que el sistema inmune ya ha empezado el ataque, pero los niveles de azúcar siguen siendo normales. No hay síntomas. Es el momento ideal para intervenir, pero claro, ¿quién se hace una analítica de anticuerpos si se siente perfectamente?
• Estadio 2: Los anticuerpos siguen ahí, pero ahora el azúcar empieza a descontrolarse un poco (tolerancia anormal a la glucosa). Todavía no hay síntomas evidentes, pero el riesgo de pasar al siguiente nivel es casi del 100% a largo plazo.
• Estadio 3: Es el diagnóstico clínico. Aquí es cuando aparecen la sed, las ganas de orinar constantes y la pérdida de peso. Es cuando el médico te dice: «Tienes diabetes tipo 1».

El estudio de TrialNet se centró precisamente en personas que estaban en el Estadio 1. El objetivo era ambicioso: ¿podemos usar un fármaco llamado abatacept para evitar que estas personas pasen al Estadio 2 o al 3? La idea suena de cine, pero la biología siempre tiene sus propios planes.

El estudio de TrialNet: Un esfuerzo de largo aliento

La verdad es que montar un estudio de este calibre no es moco de pavo. Empezó allá por 2013, que se dice pronto. Participaron 212 personas de entre 6 y 45 años. Todos tenían algo en común: un familiar con diabetes tipo 1. Esto es clave, porque el riesgo es mayor en estos casos, y gracias a los programas de detección de TrialNet, pudieron identificar a estos participantes cuando aún estaban en el Estadio 1.

Imagínate la situación: eres un chaval de 12 años, te sientes genial, juegas al fútbol y te encantan los videojuegos, pero te dicen que tienes esos anticuerpos y que hay una alta probabilidad de que desarrolles diabetes. Participar en un estudio así requiere una generosidad tremenda por parte de las familias. Durante un año, a una parte de ellos se les administró abatacept y a la otra un placebo. El seguimiento fue exhaustivo, con analíticas constantes y pruebas de tolerancia a la glucosa para ver cómo respondía el cuerpo.

Abatacept: ¿Un freno de mano para el sistema inmune?

¿Y qué es exactamente el abatacept? Pues no es un fármaco nuevo, y eso es una ventaja. Se usa habitualmente para tratar la artritis reumatoide. Su función es, para que nos entendamos, actuar como un «modulador de la coestimulación».

Para que una célula T (los soldados del sistema inmune) ataque a algo, necesita dos señales. Es como esos sistemas de seguridad de las películas donde dos personas tienen que girar una llave a la vez para lanzar un misil. El abatacept se mete en medio y bloquea una de esas llaves. Si la célula T no recibe la segunda señal, no se activa del todo y, en teoría, deja de atacar a las células beta del páncreas. La lógica era impecable: si evitamos que los soldados se activen, el páncreas se salva.

Ojo con esto, porque el planteamiento era muy sólido. Ya se había probado en personas recién diagnosticadas (Estadio 3) y se vio que ayudaba a conservar algo de la producción propia de insulina durante un tiempo. Lo lógico era pensar que, si lo dábamos antes, en el Estadio 1, el efecto sería mucho más potente.

Los resultados: Una de cal y otra de arena

Aquí es donde la ciencia se pone interesante y un poco frustrante a la vez. Los resultados publicados muestran que, durante el año que duró el tratamiento, el abatacept hizo su trabajo. Las personas que lo recibieron mostraron una mejor respuesta inmunitaria y, lo más importante, sus células beta funcionaban mejor que las del grupo que tomó el placebo. Parecía que habíamos encontrado el freno de mano que buscábamos.

Sin embargo, y aquí viene el jarro de agua fría, el estudio no cumplió su objetivo principal a largo plazo. No consiguió retrasar de forma significativa el avance hacia el Estadio 2 o el Estadio 3 en comparación con el grupo placebo. Vaya, que en cuanto se dejó de administrar el fármaco, el efecto empezó a desvanecerse.

A los 12 meses de terminar el tratamiento, la función de las células beta en el grupo del abatacept volvió a ser prácticamente igual a la del grupo placebo. Es como si hubiéramos pausado la película, pero en cuanto soltamos el botón, la trama siguió exactamente por donde iba. Los cambios que se habían visto en las células inmunitarias también se revirtieron. La conclusión que saco de todo esto es que el sistema inmune tiene una memoria de elefante y una persistencia envidiable.

¿Por qué no funcionó a largo plazo?

Esta es la pregunta del millón. Si el fármaco funciona mientras se pone, ¿por qué no deja una huella duradera? Hay varias teorías que los investigadores están barajando ahora mismo, y la verdad es que todas tienen sentido.

Primero, está el tema de la duración. Un año de tratamiento puede ser simplemente insuficiente. Si estamos ante una enfermedad que se gesta durante años, pretender arreglarla en doce meses es, quizás, ser demasiado optimistas. Es posible que se necesiten ciclos de tratamiento más largos o repetidos en el tiempo para «convencer» al sistema inmune de que deje de atacar.

Segundo, la dosis. Quizás la cantidad de fármaco necesaria para frenar el ataque en una fase tan temprana sea distinta a la que se usa cuando la enfermedad ya ha dado la cara. O puede que la frecuencia de las dosis no fuera la ideal para mantener ese bloqueo de las células T de forma constante.

Y tercero, y esto es lo que más se comenta en los pasillos de los congresos médicos, es que la diabetes tipo 1 es muy heterogénea. No todos los pacientes son iguales. Hay personas en las que el ataque es fulminante y otras en las que es mucho más lento. Es probable que el abatacept funcione de maravilla en un subgrupo específico de personas, pero que sus efectos se diluyan cuando miramos la media de todos los participantes. Identificar quiénes son esos «respondedores» es el próximo gran reto.

La realidad de la diabetes tipo 1 en España

Bajando esto a nuestra realidad, en España la diabetes tipo 1 afecta a miles de personas. Se estima que cada año se diagnostican unos 1.200 nuevos casos en menores de 15 años. Es una cifra que no ha dejado de crecer en las últimas décadas, y aunque nuestras unidades de diabetes en los hospitales públicos son de primer nivel, el impacto emocional y económico para las familias sigue siendo brutal.

La verdad es que, cuando hablamos de estos estudios, no solo hablamos de moléculas y células T. Hablamos de padres que pasan noches sin dormir pendientes del sensor de glucosa de sus hijos, de adolescentes que tienen que aprender a contar raciones de hidratos de carbono mientras sus amigos se despreocupan, y de adultos que lidian con el miedo a las hipoglucemias en el trabajo.

En España, contamos con redes de investigación potentes como el CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas), donde se trabaja codo con codo con iniciativas internacionales como TrialNet. El hecho de que estos estudios no den el resultado esperado a la primera no significa que sean un fracaso. Al revés, nos dicen exactamente por dónde no es el camino, o qué piedras tenemos que quitar para seguir avanzando.

El papel de la detección precoz

Uno de los puntos más valiosos de este estudio, más allá del fármaco en sí, es que refuerza la importancia de la detección precoz. En España, todavía no tenemos un programa de cribado poblacional para la diabetes tipo 1, pero es un debate que está sobre la mesa.

Saber que alguien está en Estadio 1 permite no solo participar en ensayos clínicos, sino también evitar complicaciones graves en el momento del diagnóstico, como la cetoacidosis diabética, que puede ser potencialmente mortal y que, desgraciadamente, todavía vemos en muchos diagnósticos nuevos en nuestros hospitales. Si sabemos que el riesgo está ahí, podemos educar a la familia y actuar mucho antes.

Para que nos entendamos: es la diferencia entre apagar un pequeño fuego en la papelera o tener que llamar a los bomberos cuando ya arden las cortinas y el sofá. El estudio de TrialNet nos demuestra que podemos identificar ese fuego inicial con mucha precisión.

¿Hacia dónde vamos ahora? Terapias combinadas

Si algo hemos aprendido de otras enfermedades complejas, como el cáncer o el VIH, es que rara vez una sola «bala mágica» soluciona el problema. La tendencia actual en la investigación de la DT1 se encamina hacia las terapias combinadas.

La idea es atacar el problema desde varios frentes a la vez. Por ejemplo, usar abatacept para frenar la activación de las células T, y combinarlo con otro fármaco que ayude a regenerar las células beta o que proteja a las que quedan. O quizás combinarlo con terapias que promuevan la «tolerancia», es decir, que enseñen de nuevo al sistema inmune que las células del páncreas son «amigas».

Además, el estudio de TrialNet ha abierto la puerta a investigar biomarcadores. Si pudiéramos saber, mediante un simple análisis de sangre, qué personas van a responder mejor al abatacept, podríamos personalizar el tratamiento. No tiene sentido dar un fármaco a alguien si sabemos de antemano que no le va a hacer efecto, sobre todo teniendo en cuenta que estos tratamientos no están exentos de costes y posibles efectos secundarios.

La verdad es que el futuro pinta interesante, aunque el camino sea más largo de lo que nos gustaría. Ya hay otros fármacos, como el teplizumab (que ya ha sido aprobado en algunos países como EE. UU. para retrasar la aparición de la diabetes), que nos demuestran que la inmunoterapia es la vía correcta. El reto es encontrar la combinación, la dosis y el momento exacto para cada paciente.

Una reflexión sobre el método científico

A veces, cuando leemos noticias sobre ciencia, esperamos grandes titulares que digan «¡Curada la diabetes!». Y cuando un estudio dice que no se cumplió el objetivo principal, parece que hemos perdido el tiempo. Nada más lejos de la realidad.

Este estudio de abatacept es un éxito científico, aunque no sea el éxito clínico que todos soñábamos. Nos ha dado información valiosísima sobre la ventana de oportunidad en el Estadio 1. Nos ha enseñado que el sistema inmune es mucho más resiliente de lo que pensábamos y que necesitamos estrategias más persistentes.

Al final del día, la ciencia es esto: ir descartando opciones, ajustar el tiro y volver a intentarlo con más datos. Los 212 participantes de este estudio han contribuido a que la próxima generación de niños con riesgo de DT1 tenga una oportunidad mejor. Y eso, sinceramente, es algo que merece la pena destacar.

Para los que nos leéis y convivís con la diabetes, o tenéis a alguien cerca que lo hace, quedaos con esto: nunca ha habido tanta gente brillante, tantos recursos y tanta tecnología enfocada en entender esta enfermedad. El camino es duro, sí, y a veces parece que vamos a paso de tortuga, pero cada estudio como este de TrialNet nos acerca un poco más a ese día en el que la diabetes tipo 1 sea algo que se pueda prevenir de verdad.

Mientras tanto, seguiremos atentos a las analíticas, a los sensores y a las nuevas publicaciones. Porque, como decimos siempre por aquí, la curiosidad no solo nos hace aprender, sino que nos mantiene alerta y preparados para lo que venga. Y lo que viene, a pesar de los baches, sigue siendo esperanza.

Vaya, que no es el final del camino, sino un cambio de rasante que nos permite ver mejor el paisaje que tenemos por delante. Y aunque el paisaje sea complicado, ahora tenemos mejores mapas para navegarlo.